Titel der Studie: Das klinische und molekulare Spektrum des AGO2-assoziierten Lessel-Kreienkamp-Neuroentwicklungssyndroms
Eine wichtige Studie unter der Leitung von Prof. Davor Lessel und Prof. Dr. Hans-Jürgen Kreienkamp liefert die bislang umfassendste Charakterisierung des Lessel-Kreienkamp-Syndroms (LESKRES). Durch die Identifizierung von 45 neuen Personen mit AGO2-Genvarianten erweiterten die Forscher die weltweit bestätigte Diagnosekohorte auf etwa 70 Personen. Experimentelle Untersuchungen zeigten, dass diese genetischen Varianten die Funktion des AGO2-Proteins auf vielfältige Weise stören – indem sie Proteininteraktionen, die Regulation und die intrazelluläre, durch microRNA vermittelte RNA-Kontrolle verändern –, was zu einem tieferen Verständnis der zugrunde liegenden biologischen Mechanismen beiträgt.
Dr. Lessel bedankte sich bei den teilnehmenden Familien und betonte, dass diese funktionellen Befunde die Grundlage für die weitere Forschung unter Verwendung von aus Patienten gewonnenen Nervenzellen bilden, um potenzielle therapeutische Ansatzpunkte zu identifizieren.
Was haben die Forscher herausgefunden?
Genetische Clusterbildung: Es wurden 33 einzigartige AGO2-Varianten (30 davon neu) identifiziert, die sich in kritischen Strukturbereichen gruppieren, darunter die L1-Schleife (z. B. Phe182del, Gly201Cys), der Helix 7 der L2-Region (z. B. Thr357Met) und mehrere Schleifen in der PIWI-Domäne (z. B. Pro602His). Eine visuelle Übersicht finden Sie in Abbildung 1.
Klinische Anzeichen und Symptome bei Patienten
Kernphänotyp: Sprach- und Sprechverzögerung (97 %), geistige Behinderung (97 %) und motorische Entwicklungsverzögerung (93 %) bilden neben der Störung des Sprachverständnisses (81 %) das universelle Kernbild.
Neurologische und verhaltensbezogene Merkmale: Muskelhypotonie (69 %), autistische Merkmale (58 %), ADHS (56 %), Gangstörungen (52 %), MRT-Befunde im Hirn (44 %), Krampfanfälle (32 %) sowie neonatale Apnoe und Atemprobleme (31 %) sind in der gesamten Kohorte weit verbreitet.
Systemische und dysmorphe Merkmale: Zu den häufig beobachteten Merkmalen zählen neonatale Ernährungsprobleme (44 %), Skelettanomalien wie Klinodaktylie (40 %), Magen-Darm-Erkrankungen (30 %), Sehbeeinträchtigungen (26 %), Kleinwuchs (25 %) sowie charakteristische Gesichtsmerkmale wie Epikanthus (52 %), dünne Oberlippe (48 %), breite Nasenwurzel (43 %) und Anomalien des Kopfumfangs (39 %).
Eine detaillierte Übersicht finden Sie in Tabelle 1 des Artikels.
Warum ist das wichtig?
„Dies ist die bislang größte Studie zum AGO2-assoziierten Lessel-Kreienkamp-Syndrom“, erklärt Dr. Davor Lessel. „Durch den Vergleich genetischer und klinischer Befunde konnten wir das Spektrum der Erkrankung deutlich klarer definieren. Eine größere, besser charakterisierte Gruppe ermöglicht es Ärzten, die Erkrankung zuverlässiger zu erkennen, gibt Familien aussagekräftigere Informationen über ihren Verlauf und hilft uns dabei, festzustellen, welche klinischen Merkmale überwacht werden sollten.“
Ein herzliches Dankeschön gilt Dr. Lessel und dem gesamten Forschungsteam für die Durchführung dieser wegweisenden Studie. Ihr Engagement, die zugrunde liegenden Mechanismen von LESKRES genauer zu erforschen, und ihre einfühlsame Zusammenarbeit mit den Familien der Patienten stellen einen entscheidenden Fortschritt für die gesamte Gemeinschaft dar.