Was sind Argonauten-Syndrome?

Argonauten-Syndrome sind seltene neurologische Entwicklungsstörungen, die durch verzögerte motorische Entwicklung, Krampfanfälle, Sprach- und Verständnisprobleme sowie kognitive Beeinträchtigungen gekennzeichnet sind. 

Sie werden mit krankheitsverursachenden Veränderungen in den Argonauten-Genen, insbesondere Argonaute1 (AGO1) und Argonaute2 (AGO2), in Verbindung gebracht. 

Prof. Piton beschrieb das AGO1-bezogene Syndrom im Jahr 2021. Prof. Lessel und Prof. Kreienkamp entdeckten das AGO2-Syndrom und beschrieben es erstmals im November 2020. Letzteres wurde Anfang 2021 als "Lessel-Kreienkamp-Syndrom" bezeichnet (OMIM). 

Die Veränderung des AGO1/2-Gens erfolgte auf natürliche Weise und wurde nicht durch Lebensstil, Ernährung oder andere Umweltfaktoren verursacht.  Die Veränderung trat zufällig entweder im Sperma oder in der Eizelle eines Elternteils oder während der frühen Entwicklung des Embryos nach der Vereinigung von Ei- und Samenzelle auf. Wenn Sie Eltern eines betroffenen Menschen sind, sollten Sie wissen, dass Sie nichts falsch gemacht haben! 

Wir alle haben zwei Kopien von jedem Argonauten-Gen. Eine Mutation in nur einer der beiden Kopien von AGO1/2 kann die Störung verursachen ("autosomal dominant").

Bei den meisten Menschen, bei denen die Krankheit bisher diagnostiziert wurde, haben beide Elternteile die gleiche genetische Veränderung in AGO1/2. Genetische Veränderungen, die bei beiden Elternteilen nicht vorkommen, werden als "de novo"-Mutationen bezeichnet. 

Wenn die Veränderung "de novo" auftrat, ist die Wahrscheinlichkeit, dass sie bei einem anderen Kind wieder auftritt, sehr gering. In seltenen Fällen tragen mehrere Ei- oder Samenzellen dieselbe genetische Veränderung (gonadaler Mosaizismus), und dann kann sie an ein Kind weitergegeben werden. Wenn Sie möchten, können Sie während der Schwangerschaft mittels Fruchtwasseruntersuchung auf eine AGO1/AGO2-Genveränderung testen. Fragen Sie einen klinischen Genetiker um Rat.

Die Symptome treten im Säuglingsalter oder in der frühen Kindheit auf, variieren in ihrem Schweregrad erheblich und umfassen ein breites Spektrum (Lessel et al. 2020, OMIM, Schalk et al. 2021).

Sehr häufig

• Sprachstörungen: von verzögertem Sprechen bis zu nonverbalem Verhalten

• Mobilitätsprobleme: von leicht verzögertem Gehen bis hin zum Rollstuhlfahren

• Schwierigkeiten beim Lernen und Verstehen von Informationen: von leichter bis schwerer geistiger Behinderung

Häufig

• ein schlaffer Körper

• Krampfanfälle, einschließlich West- und Lennox-Gastaut-Syndrome

• Schwierigkeiten beim Essen bei Neugeborenen

• Verhaltensauffälligkeiten, z. B. Ängstlichkeit, Hyperaktivität, autistisches oder aggressives Verhalten

• Zahnanomalien

• Anomalien des Gehirns auf MRT-Scans

• schlechter Schlaf

Selten

• Herzfehler

• Sehprobleme

• Atemprobleme, vor allem bei der Geburt, und Schlafapnoe

Da die Krankheit so neu ist, wissen wir noch nicht viel über ihre Prognose - wir möchten dies ändern! Wenn bei Ihrem Kind irgendwo auf der Welt eine AGO1- oder AGO2-Mutation diagnostiziert wurde, nehmen Sie bitte an der Natural History Study unter der Leitung von Prof. Lessel teil.

Sie sind sehr selten. Weltweit wurden bisher etwa 85 Patienten diagnostiziert. Die Zahl steigt, und wir gehen davon aus, dass in den kommenden Jahren noch viele weitere Patienten diagnostiziert werden.

Da das Syndrom erst vor kurzem entdeckt wurde und das Gen derzeit in wenigen Genpanels enthalten ist, werden wahrscheinlich viele Patienten nicht diagnostiziert. Aufgrund der Länge und Sequenz des Gens und der Tatsache, dass eine Mutation in einer Kopie des Gens ausreicht, gehen einige Wissenschaftler davon aus, dass bis zu 11 von 100 000 Kindern betroffen sein könnten (Lopez-Rivera et al. 2020). Es ist jedoch möglich, dass einige dieser Kinder nie geboren werden. Dies bedeutet trotzdem, dass es viele nicht diagnostizierte Kinder geben könnte.

Argonauten-Syndrome werden durch einen Gentest diagnostiziert: entweder durch einen Ganzgenomtest (das gesamte genetische Material) oder durch eine Ganz-Exom-Sequenzierung (nur der Teil des Genoms mit den Anweisungen zur Herstellung von Proteinen).

Wenn bei Ihrem Kind ein Gentest durchgeführt wurde und Sie nicht wissen, wie Sie den Bericht interpretieren sollen, sehen Sie sich dieses Webinar 101 Genetics von ClinGen an (Minuten 5-30, für andere Sprachen Untertitel und Übersetzung verwenden): Sie erfahren etwas über verschiedene genetische Veränderungen (Insertion, Deletion, Missense, Nonsense, Duplikation, Frameshift, c.1091T>C, p.Met364Thr) und gebräuchliche Begriffe (wahrscheinlich pathogen, Variante mit unklarer Bedeutung, heterozygot, de novo).

Die Argonauten-Proteine regulieren andere Gene, indem sie deren Expression zum Schweigen bringen. 

Ein Gen besteht aus DNA und enthält Anweisungen für Ihre Zellen zur Herstellung von Proteinen, die in Ihrem Körper viele verschiedene Aufgaben erfüllen. Zunächst wird das Gen in mRNA umgeschrieben, und dann wird es in ein Protein übersetzt. Argonauten-Proteine sind wichtige Mitglieder des RNA-induzierten Silencing-Komplexes (RISC). RISC kann den Weg vom Gen zum Protein stoppen, indem er die mRNA zerstört: Die Genexpression wird zum Schweigen gebracht. AGO1/2 spielt eine entscheidende Rolle bei der Erkennung des mRNA-Ziels, und AGO2 kann mRNAs auch direkt schneiden ("slice").

Einer der RNA-Silencing-Wege, die so genannte RNA-Interferenz, spielt eine grundlegende Rolle in den Zellen, und für seine Entdeckung wurde 2006 der Nobelpreis verliehen.

Erfahren Sie mehr über DNA, Gene und Proteine in diesem Webinar 101 Genetics von ClinGen (Minuten 2-5).

Mehr über Argonauten-Proteine und RNA-gesteuerte Genregulierung erfahren Sie in Prof. Meisters hervorragender Übersichtsarbeit Meister Nature Rev Genetics 2013 (schreiben Sie uns, wenn Sie keinen Zugriff darauf haben).

• Die Regulierung der Genexpression durch Gen-Silencing kann gestört sein, wenn AGO1 oder AGO2 mutiert ist. 

• Die genauen krankheitsverursachenden Mechanismen werden noch untersucht.

Aufgrund der Mutation in AGO1/2 sind die Silencing-Aktivität des RNA-induzierten Silencing-Komplexes (RISC), zu dem AGO1/2 gehört, und die Regulierung der Genexpression gestört: Lessel et al. beobachteten eine fehlerhafte Bildung des RISC-Komplexes und eine verstärkte Bindung an Ziel-mRNAs. 700-1'500 von ~20'000 Genen (4-8%) waren in den Hautzellen der Patienten hoch- oder herunterreguliert (Lessel et al. 2020). AGO1/2 spielen eine entscheidende Rolle bei der Regulierung anderer Gene im gesamten Körper und insbesondere bei der Entwicklung des Gehirns. 

 Wissenschaftler gehen derzeit davon aus, dass einige genetische Veränderungen zu einem Protein mit einem Funktionsgewinn (GOF) und andere Veränderungen zu einem Funktionsverlust (LOF) führen. In beiden Fällen ist die Genregulation gestört. Der Mechanismus der Krankheit wird noch untersucht.

Der Mensch hat 4 Argonauten-Proteine, AGO1 bis AGO4 genannt. Deletionen in AGO3 wurden ebenfalls mit einer Neuroentwicklungsstörung in Verbindung gebracht (Tokita et al. 2015).

Wenn Ihre Familie von einer Mutation in einem anderen Argonaute-Gen betroffen ist, sind Sie herzlich eingeladen, unserer privaten Facebook-Selbsthilfegruppe beizutreten!

Leider gibt es keine Heilung und keine direkte Behandlung... noch nicht.

Physio-, Sprach- und Beschäftigungstherapien oder Medikamente gegen Anfälle können jedoch helfen, die Symptome zu lindern und die Entwicklung des Kindes zu unterstützen. Ihr Kinderarzt kann die Entwicklung beobachten und sicherstellen, dass wo nötig mit Therapien Hilfe geleistet wird. Einige Eltern suchen auch einen auf Epilepsie spezialisierten Neurologen auf.

Unterschätzen Sie Ihr Kind nicht und hören Sie nie auf, seine Entwicklung zu unterstützen! Prof. Lessel ermutigt dazu, "zu unterstützen, unterstützen, unterstützen, auch wenn Sie keine unmittelbaren Fortschritte sehen".

Wenn Ihr Kind die Diagnose erhalten hat, wenden Sie sich bitte an uns und treten Sie unserer privaten Facebook-Selbsthilfegruppe bei! Angesichts der Seltenheit des Syndroms wissen andere betroffene Familien vielleicht schon mehr über die Krankheit als die Ärzte.

Es gibt Hoffnung. Gentherapien haben im letzten Jahrzehnt enorme Fortschritte gemacht und sind nun endlich verfügbar.

• Zwei Gentherapien, Spinraza und Zolgensma, zur Behandlung der muskelschwächenden Krankheit Spinale Muskelatrophie (SMA) wurden 2016 und 2019 zugelassen,

• Eine Gentherapie für das Angelman-Syndrom, eine neurologische Entwicklungsstörung, hat mit vielversprechenden klinischen Studien begonnen,

• Für die seltene Krankheit Progeria wurde eine bekannte Wirkstoffsubstanz "repositioniert" und 2020 als Medikament zugelassen. Auch andere Krankheiten haben klinische Studien gestartet oder sind nahe dran (PMM2-CDG, SLC6A1).

Patientenorganisationen für seltene Krankheiten tragen dazu bei, die Grenzen des Möglichen zu erweitern, indem sie als Inkubatoren fungieren und das Risiko in den frühen Phasen der Arzneimittelentwicklung verringern durch:

• Sammlung von Informationen über die Krankheitslast und demografische Daten der Patienten,

• Bereitstellung von Patientengewebe und Tiermodellen,

• Definition von Ergebnismessungen,

• Finanzierung von Forschungsarbeiten zur Aufklärung von Krankheitsmechanismen und Erbringung von Konzeptnachweisen für Arzneimittelkandidaten.

Lesen Sie mehr in unserer Forschungs-Roadmap.

Gemeinsam mit unseren wissenschaftlichen Beratern und Ihrer Unterstützung werden wir unablässig auf Therapien und eine Heilung hinarbeiten. 

Zunächst müssen wir verstehen, welche Mutationen zu einem Funktionsgewinn des Proteins (GOF) und welche zu einem Funktionsverlust (LOF) führen, denn die therapeutischen Strategien sind entgegengesetzt: bei GOF wird das mutierte Protein gestoppt, bei LOF wird das gesunde Protein vermehrt. 

Wir wollen die folgenden therapeutischen Strategien verfolgen, um Behandlungen zu finden:

1. Kleinmolekulare Medikamente zur Verringerung/Erhöhung der Produktion oder Aktivität von AGO1/2, beginnend mit dem Screening bereits zugelassener oder entwickelter Medikamente auf Off-Target-Effekte

2. RNA-Therapie, um die Produktion von AGO1/2 mit einem Spleiß-Antisense-Oligonukleotid (ASO) oder einem regulatorischen Element ASO zu stoppen/hochzuregulieren

3. DNA-Therapie zur Verabreichung einer funktionellen Kopie von AGO1/2 (AAV-vermittelte Gentherapie - nur LOF) oder zur Korrektur der Mutation (CRISPR-Base-Editing). CRISPR-Base-Editing ist noch viele Jahre von Therapien am Menschen entfernt.

Erfahren Sie mehr über unsere therapeutische Strategien.