Que sont les syndromes d’Argonaute?

Les syndromes d’Argonaute sont des troubles neurodéveloppementaux rares caractérisés par un retard du développement moteur, des crises convulsives, des problèmes d’élocution et de compréhension, et des troubles cognitifs.

Ils sont associés à des modifications des gènes Argonaute provoquant la maladie, en particulier l’Argonaute1 (AGO1) et l’Argonaute2 (AGO2). 

Le Pr Piton a décrit en 2021 le syndrome lié à AGO1. Le Pr Lessel et le Pr Kreienkamp ont découvert le syndrome lié à AGO2-et l’ont décrit pour la première fois en novembre 2020. Ce dernier a été nommé « syndrome de Lessel-Kreienkamp » début 2021 (OMIM). 

La modification du gène AGO1/2 est survenue naturellement et n’a pas été causée par le mode de vie, le régime alimentaire ou d’autres facteurs environnementaux. Le changement s’est produit de manière aléatoire soit dans le sperme ou l’ovule d’un parent, soit au début du développement de l’embryon après la combinaison de l’ovule et du sperme. Si vous êtes le parent d’une personne affectée, sachez que VOUS N’AVEZ RIEN FAIT DE MAL ! 

Nous avons tous deux copies de chaque gène Argonaute. Une mutation dans une seule des deux copies de l’AGO1/2 peut provoquer la maladie (« autosomique dominante »).

Chez la plupart des personnes diagnostiquées jusqu’à présent, aucun des parents ne présente la même modification génétique de l’AGO1/2. Les changements génétiques qui ne surviennent pas chez l’un ou l’autre des parents sont appelés mutations « de novo ». 

Si le changement s’est produit « de novo », la probabilité que cela se reproduise pour un autre enfant est très faible. Dans de rares cas, plusieurs des ovules ou des spermatozoïdes sont porteurs de la même modification génétique (osaicisme gonadique), puis peuvent être transmis à un enfant. Si vous le souhaitez, vous pouvez effectuer un test de dépistage d’une modification du gène AGO1/AGO2 pendant la grossesse par amniocentèse. Demandez conseil à un généticien clinique.

Les symptômes apparaissent généralement chez le nourrisson ou dans la petite enfance, varient considérablement en sévérité et couvrent un large éventail (Lessel et al. 2020, OMIM , Schalk et al. 2021).

Symptômes connus des syndromes d’Argonaute

Très fréquent

• troubles de l’élocution : du retard de l’élocution au langage non verbal

• problèmes de mobilité : de la marche légèrement retardée au fauteuil roulant

• difficultés d’apprentissage et de compréhension des informations : du déficit intellectuel léger au déficit sévère

Fréquent

• un corps flasque

• convulsions, y compris Syndrome de West et de Lennox-Gastaut

• difficultés alimentaires du nouveau-né

• problèmes comportementaux, p. ex. anxiété, hyperactivité, comportement autistique ou agressif

• anomalies cérébrales à l’IRM

• anomalies dentaires 

• sommeil de mauvaise qualité

Peu fréquent

• malformations cardiaques 

• troubles de la vision 

• problèmes respiratoires, en particulier à la naissance, et apnée du sommeil

Comme la maladie est tellement nouvelle, nous ne savons pas encore grand-chose sur son pronostic – nous voulons aider à la modifier en mettant en place un registre de patients.

Ils sont très rares. Environ 85 patients ont été diagnostiqués dans le monde. Le nombre augmente et nous prévoyons que beaucoup plus de personnes seront diagnostiquées dans les années à venir.

Compte tenu de la découverte récente du syndrome et du fait que ce gène n’est actuellement inclus dans aucun panel de gènes, de nombreux patients ne sont probablement pas diagnostiqués. Les scientifiques ont prédit que jusqu’à 11 enfants sur 100 000 pourraient être affectés, en fonction de la longueur du gène et de la séquence du gène, et parce qu’une mutation dans une copie du gène est suffisante. Cependant, il est possible que certains de ces enfants ne soient jamais nés. Cela signifie cependant qu’il pourrait y avoir de nombreux enfants non diagnostiqués !

Les syndromes argonautés sont diagnostiqués par un test génétique : soit le génome entier (tout votre matériel génétique) soit le séquençage complet de l’exome (uniquement la partie de votre génome contenant des instructions pour fabriquer des protéines).

Si votre enfant a fait l’objet d’un test génétique et que vous ne savez pas comment interpréter le rapport, regardez cet excellent webinaire 101 Genetics de ClinGen (minutes 5 à 30, introduisez des légendes et faites des traductions pour d’autres langues) : vous découvrirez les différents changements génétiques (insertion, délétion, faux-sens, non-sens, duplication, décalage du cadre de lecture, c.1091T>C, p.Met364Thr) et les termes communs (probablement pathogène, variant de signification incertaine, hétérozygote, de novo).

Les protéines Argonaute (AGO2) régulent d’autres gènes en diminuant leur expression. 

Un gène est composé d’ADN et contient des instructions pour que vos cellules fabriquent des protéines qui jouent de nombreux rôles différents dans votre organisme. Tout d’abord, le gène est transcrit en ARNm, puis il est traduit en protéine. Les protéines Argonautes sont des membres clés du complexe de silençage induit par l’ARN (RISC). Le RISC peut arrêter le passage du gène à la protéine en détruisant l’ARNm : l’expression du gène est rendue silencieuse. AGO1/2 joue un rôle crucial dans la reconnaissance de la cible de l’ARNm, et l’AGO2 peut également couper directement (« trancher ») les ARNm.

AGO1/2 onderdrukt de expressie van andere genen door hun doel-RNA te verstoren.

L’une des voies d’inhibition de l’ARN, appelée interférence de l’ARN, joue un rôle fondamental dans les cellules et sa découverte a remporté un prix Nobel en 2006.

En savoir plus sur l’ADN, les gènes et les protéines dans ce webinaire 101 Genetics de ClinGen (minutes 2 à 5).

Vous pouvez en apprendre davantage sur les protéines Argonaute et la régulation des gènes guidée par ARN dans l’excellent article du Pr Meister, Meister Nature Rev Genetics 2013 (contactez-nous par e-mail si vous ne parvenez pas à y accéder).

• La régulation de l’expression génique via le silençage génique est défectueuse lorsque l’AGO1/2 est muté.

• Les mécanismes exacts causant la maladie sont encore à l’étude.

En raison de la mutation de l’AGO1/2, l’activité d’inactivation du complexe d’inactivation induit par l’ARN (ARN-induced silencing complex, RISC), dont fait partie l’AGO1/2, et la régulation de l’expression génique sont perturbées : Lessel et al. ont observé une mauvaise formation du complexe RISC et une meilleure liaison aux ARNm cibles. 700 à 1 500 gènes sur environ 20 000 (4 à 8 %) étaient régulés à la hausse ou à la baisse dans les cellules cutanées dérivées de patients (Lessel et al. 2020). AGO1/2 joue un rôle crucial dans la régulation d’autres gènes partout dans le corps, et en particulier dans le développement du cerveau. 

Les scientifiques pensent actuellement que certaines modifications génétiques entraînent une protéine avec un gain de fonction (gain of function, GOF) et d’autres modifications d’une perte de fonction (loss of function, LOF). Dans les deux cas, la régulation génique est défectueuse. Le mécanisme de la maladie est à l’étude.

L’être humain possède 4 protéines Argonaute, appelées AGO1 à AGO4. Les délétions de l’AGO3 ont également été associées à un trouble neurodéveloppemental (Tokita et al. 2015).

Si votre famille est affectée par une mutation d’un autre gène Argonaute, sachez que vous pouvez également rejoindre notre groupe de soutien Facebook privé !

Il n’y a malheureusement pas de guérison et pas encore de traitement direct.

Les kinésithérapies, l’orthophonie et l’ergothérapie ou les médicaments anticonvulsivants peuvent aider à gérer les symptômes et à assister le développement de votre enfant. Votre pédiatre peut superviser les soins pour surveiller le développement et s’assurer qu’une aide est apportée. Plusieurs parents consultent également un neurologue spécialisé dans l’épilepsie.

Ne sous-estimez pas votre enfant et n’arrêtez jamais de soutenir son développement ! Le Pr Lessel encourage « le soutien, le soutien, le soutien même si vous ne voyez pas de progrès immédiat ».

Si votre enfant a été diagnostiqué, veuillez nous contacter et rejoindre notre groupe de soutien privé sur Facebook ! Étant donné la rareté du syndrome, d’autres familles touchées peuvent actuellement en savoir plus sur la maladie que les médecins.

Il y a de l’espoir. Les thérapies génétiques ont fait d’énormes progrès au cours de la dernière décennie et sont finalement arrivées au chevet du patient.

• Deux traitements de thérapie génique, le Spinraza et le Zolgensma, pour l’amyotrophie spinale (SMA), qui est une maladie atrophiant les muscles, ont été approuvés en 2016 et 2019.

• La thérapie génique à base d’ARN pour le syndrome d’Angelman, une affection neurodéveloppementale, a vu le début d’essais cliniques.

• Un médicament remanié a été approuvé pour une maladie rare appelée Progeria et d’autres médicaments sont en cours d’essai clinique ou proches de l’être (PMM2-CDG, SLC6A1).

Les communautés de patients atteints de maladies rares contribuent à repousser les limites du possible en agissant en tant qu’incubateurs et en éliminant les risques liés aux premières étapes du développement d’un médicament en :

• recueillant des informations sur le fardeau de la maladie et les données démographiques des patients ; 

• rendant disponibles des modèles tissulaires et animaux pour les patients ; 

• définissant les mesures de résultats ; 

• finançant la recherche pour élucider les mécanismes de la maladie et établir des preuves de concepts pour les médicaments candidats.

Avec nos conseillers scientifiques et votre soutien, nous travaillerons incessamment vers des thérapies et un remède. 

Tout d’abord, nous devons comprendre quelles mutations entraînent un gain de fonction (GOF) de la protéine et quelles mutations entraînent une perte de fonction (LOF), car les stratégies thérapeutiques sont opposées l’une à l’autre : arrêter la protéine mutée pour le GOF, et augmenter celle en bonne santé pour le LOF. 

Nous visons à poursuivre les stratégies thérapeutiques suivantes pour trouver des traitements :

1. médicaments à petites moléculespour diminuer/augmenter la production ou l’activité de l’AGO1/2, en commençant par la sélection de médicaments déjà approuvés ou développés pour des effets hors cible

2. traitement par ARNpour arrêter/réguler positivement la production d’AGO1/2 avec un oligonucléotide antisens (ASO) d’épissage ou un élément de régulation ASO

3. thérapie ADN pour fournir une copie fonctionnelle de l’étude AGO1/2 (thérapie génique médiée par l’AAV – LOF uniquement) ou corriger la mutation (manipulation de la base CRISPR). La manipulation de la base de CRISPR se trouve à de nombreuses années du traitements chez l’homme.