ما هي متلازمات Argonaute؟

متلازمات Argonaute هي اضطرابات عصبية نِمائية نادرة تتميز بتأخر النمو الحركي، والاختلاجات، ومشكلات في التحدث والفهم، والضعف الإدراكي.

وهي مرتبطة بالتغيرات المسببة للأمراض في جينات Argonaute، وتحديدًا Argonaute1 ‏(AGO1) وArgonaute2 ‏(AGO2). 

وصف البروفيسور بيتون المتلازمة المرتبطة بـAGO1 في عام 2021. اكتشف البروفيسور ليسل والبروفيسور كرينكامب متلازمة مرتبطة بـAGO2 ووصفاها لأول مرة في نوفمبر 2020. وأُطلق على هذه الأخيرة اسم "متلازمة ليسل-كرينكامب" في أوائل عام 2021 (OMIM). 

حدث التغير الجيني AGO1/2 بشكل طبيعي ولم يكن ناتجًا عن نمط الحياة أو النظام الغذائي أو عوامل بيئية أخرى. حدث التغيير عشوائيًا إما في الحيوانات المنوية أو بويضة أحد الوالدين، أو أثناء النمو المبكر للجنين بعد اندماج البويضة مع الحيوانات المنوية. إذا كنت والد شخص مصاب، فيُرجى العلم أنك لم ترتكب أي خطأ! 

لدينا جميعًا نسختان من كل جين Argonaute. يمكن أن تسبب الطفرة في نسخة واحدة فقط من نسختَي AGO1/2 الاضطراب ("الهيمنة الذاتية").

لدى معظم الأشخاص الذين تم تشخيص إصابتهم حتى الآن، لا يوجد لدى أي من الوالدين نفس التغير الجيني في AGO1/2. تُسمى التغيرات الجينية التي لا تحدث لدى أي من الوالدين طفرات "de novo" (من جديد). 

إذا حدث التغيير "من جديد"، فإن احتمالية حدوث ذلك مرة أخرى لطفل آخر منخفضة للغاية. في حالات نادرة، تحمل العديد من خلايا البويضة أو الحيوانات المنوية نفس التغير الجيني (فسيفساء الغدد التناسلية)، ومن ثم يمكن أن تنتقل إلى الطفل. إذا شئتِ، يمكنكِ إجراء اختبار لتغيُّر جين AGO1/AGO2 أثناء الحمل عن طريق بزل السلى. اطلبي المشورة من اختصاصي علم الوراثة السريري.

عادةً ما تظهر الأعراض في مرحلة الطفولة المبكرة أو الطفولة المبكرة، وتختلف بشكل كبير في شدتها وتغطي نطاقًا واسعًا (Lessel et al. 2020,OMIM, Schalk et al. 2021). 

الأعراض المعروفة لمتلازمات Argonaute

شائعة جدًا

• إعاقات في النطق: من تأخر النطق إلى عدم النطق

• مشكلات في الحركة: من التأخر الخفيف في المشي إلى الجلوس على كرسي متحرك

• صعوبات في تعلم المعلومات وفهمها: من الإعاقة الذهنية البسيطة إلى الشديدة

شائعة

• جسم رخو

• الاختلاجات، بما في ذلك متلازمة ويست ولينوكس جاستو

• صعوبات في تناول الطعام عند حديثي الولادة

• مشكلات سلوكية، مثل القلق، أو فرط النشاط، أو التوحد، أو السلوك العدواني

• تشوهات في الدماغ تظهر على مسوحات التصوير بالرنين المغناطيسي

• تشوهات في الأسنان 

• قلة النوم

غير شائعة

• عيوب في القلب 

• مشكلات في الرؤية 

• مشكلات في التنفس، لا سيما عند الولادة، وانقطاع النفس أثناء النوم

نظرًا لأن الحالة جديدة جدًا، فإننا لا نعرف حتى الآن الكثير عن التنبؤات التشخيصية المرتبطة بها - نريد المساعدة في تغيير ذلك من خلال إعداد سجل للمرضى.

إنها نادرة جدًا. في جميع أنحاء العالم، تم تشخيص حوالي 85 مريضًا. ويتزايد العدد ونتوقع تشخيص العديد من الأفراد في السنوات القادمة.

نظرًا لاكتشاف المتلازمة مؤخرًا وحقيقة أن الجين غير مدرج حاليًا في أيّة لوحة جينية، فمن المحتمل أن يكون العديد من المرضى لم يخضعوا للتشخيص. توقع العلماء أن ما يصل إلى 11 طفلاً من بين كل 100 ألف طفل قد يتأثرون، بناءً على طول الجين وتسلسله، ولأن الطفرة في نسخة واحدة من الجين كافية. بالرغم من ذلك، من الممكن ألا يولد بعض هؤلاء الأطفال أبدًا. ومع ذلك، هذا يعني أنه قد يكون هناك العديد من الأطفال لم يخضعوا للتشخيص!

يتم تشخيص متلازمات Argonaute عن طريق الاختبار الجيني: إما الجينوم الكامل (جميع المواد الجينية الخاصة بك) أو تسلسل الإكسوم الكامل (جزء الجينوم الخاص بك فقط الذي يحمل تعليمات صنع البروتينات).

إذا كان طفلك قد خضع لاختبارات جينية ولم تكن تعرف كيفية تفسير التقرير، ألقِ نظرة على هذه الندوة الجينية الرائعة 101 عبر الإنترنت من ClinGen (الدقائق من 5 إلى 30، استخدم التعليقات التوضيحية والترجمة للغات الأخرى): ستتعرف على التغيرات الجينية المختلفة (الإدراج، الحذف، خلل في المعنى، غير منطقي، التكرار، تغيير الإطار، c.1091T>C، ‏p.Met364Thr) والمصطلحات الشائعة (من المحتمل أن تكون مسببة للأمراض، متغير ذي دلالة غير مؤكدة، متغاير الزيجوت، دي نوفو).

تنظم بروتينات Argonaute الجينات الأخرى عن طريق إسكات تعبيرها. 

يتكون الجين من الحمض النووي ويحتوي على تعليمات لخلاياك لإنتاج البروتينات، والتي تلعب العديد من الأدوار المختلفة في جسمك. أولاً، يتم نسخ الجين إلى الحمض النووي الريبوزي المرسال، ثم يُترجم إلى بروتين. بروتينات Argonaute هي أعضاء رئيسية في مركب إسكات الحمض النووي الرِّيبوزي (RISC). يمكن أن يوقف RISC الرحلة من الجين إلى البروتين عن طريق تدمير الحمض النووي الريبوزي المرسال: يتم إسكات التعبير الجيني. يلعب AGO1/2 دورًا حاسمًا في التعرف على هدف mRNA، وقد يقطع AGO2 أيضًا بشكل مباشر ("شريحة") mRNAs.

AGO1/2 onderdrukt de expressie van andere genen door hun doel-RNA te verstoren.

يلعب أحد مسارات إسكات الحمض النووي الريبوزي، والذي يُسمى تداخل الحمض النووي الريبوزي، دورًا أساسيًا في الخلايا وفاز اكتشافه بجائزة نوبل في عام 2006.

تعرف على المزيد عن الحمض النووي والجينات والبروتينات في هذه الندوة عبر الإنترنت عن علم الوراثة 101 من ClinGen (الدقائق 2 إلى 5).

يمكنك معرفة المزيد عن بروتينات Argonaute وتنظيم الجينات الموجه بالحمض النووي الريبوزي في المراجعة الممتازة للبروفيسور ميستر "Meister Nature Rev Genetics 2013" (أرسل لنا بريدًا إلكترونيًا إذا لم تتمكن من الوصول إليها).

• يكون تنظيم التعبير الجيني عن طريق إسكات الجينات معيبًا عندما يكون AGO2 متحورًا.

• لا تزال الآليات الدقيقة المسببة للمرض قيد الدراسة.

بسبب الطفرة في AGO1/2، يضطرب نشاط الإسكات الخاص بمركب إسكات الحمض النووي الرِّيبوزي (RISC)، الذي يمثل AGO1/2 جزءًا منه، وكذلك يحدث اضطراب في تنظيم التعبير الجيني: لاحظ .Lessel et al تركيبًا معيبًا لمركب RISC وارتباطًا محسّنًا بالخلايا الرِّيبوزيّة الرِّئَوِيّة المستهدفة. حيث انتظم 700-1500 جين من حوالي 20000 (4-8%) بشكل أعلى أو أقل في خلايا الجلد المُحصَّل عليها من المريض (Lessel وآخرون. 2020). يلعب AGO1/2 دورًا حاسمًا في تنظيم الجينات الأخرى في جميع أنحاء الجسم، وخاصةً في تطوير الدماغ. 

يعتقد العلماء حاليًا أن بعض التغيرات الجينية تؤدي إلى انتاج بروتين مع اكتساب الوظيفة (GOF) وأن تغيرات أخرى تؤدي إلى فقدان الوظيفة (LOF). في كلتا الحالتين، يكون التنظيم الجيني معيبًا. آلية المرض قيد الدراسة.

لدى البشر 4 بروتينات Argonaute، تسمى AGO1 إلى AGO4. كما ارتبطت عمليات الحذف في AGO3 باضطراب النمو العصبي (Tokita وآخرون. 2015).

إذا تأثرت عائلتك بطفرة في جين Argonaute آخر، فاعلم أنك مرحب بك للانضمام إلى مجموعة الدعم الخاصة على منصة فيسبوك أيضًا!

للأسف لا يوجد شفاء ولا علاج مباشر... حتى الآن.

يمكن أن تساعد العلاجات البدنية، وعلاج النطق، والعلاج الوظيفي أو أدوية الاختلاج في السيطرة على الأعراض ودعم نمو طفلك. يمكن لطبيب الأطفال المتابع لطفلك الإشراف على الرعاية لمراقبة النمو وضمان تقديم المساعدة. كما يزور العديد من الآباء طبيب أعصاب متخصص في الصرع.

لا تقلل من شأن طفلك ولا تتوقف أبدًا عن دعم نموه! يشجع البروفيسور ليسل "الدعم ثم الدعم، حتى لو لم ترى تقدمًا فوريًا".

إذا تم تشخيص طفلك، فيُرجى التواصل معنا والانضمام إلى مجموعة الدعم على الخاصة بنا منصة فيسبوك! نظرًا لندرة المتلازمة، قد تعرف الأسر الأخرى المتأثرة حاليًا المزيد عن المرض أكثر من الأطباء. 

هناك أمل. حققت العلاجات الجينية تقدمًا هائلاً في العقد الماضي، وأخيرًا وصلت إلى سرير المريض.

• تمت الموافقة على علاجين جينيين، وهما Spinraza و‏Zolgensma، لمرض الضمور العضلي نخاعي المنشأ (SMA) الذي يتسبب في هزل العضلات في عامي 2016 و2019،

• وبدأ العلاج الجيني القائم على الحمض النووي الرِّيبوزي لمتلازمة أنجيلمان، وهي حالة نمو عصبي، تجاربه السريرية،

• تمت الموافقة على عقار مُعاد استخدامه لعلاج مرض الشيخوخة المبكرة النادر وهناك عقاقير أخرى قريبة من/دخلت بالفعل في التجربة السريرية (PMM2-CDG,SLC6A1).

تساعد مجتمعات الأمراض النادرة على زحزحة حدود الممكن من خلال العمل كحاضنات ومن خلال الحد من المخاطر في المراحل المبكرة من تطوير العقاقير عن طريق:

• جمع معلومات عن عبء المرض والخصائص الديموغرافية للمرضى، 

• وإتاحة أنسجة المريض ونماذج للحيوانات، 

• وتحديد مقاييس النتائج، 

• وتمويل الأبحاث لتوضيح آليات المرض ووضع دليل على المفاهيم للمرشحين للعقاقير.

بالتعاون مع مستشارينا العلميين ودعمكم، سنعمل باستمرار على العلاجات والشفاء. 

أولاً، نحتاج إلى فهم الطفرات التي تؤدي إلى اكتساب وظيفة البروتين (GOF) وأي منها يؤدي إلى فقدان الوظيفة (LOF)، لأن الاستراتيجيات العلاجية تتعارض مع بعضها البعض: إيقاف البروتين المتحور لـ GOF، وزيادة البروتين الصحي لـ LOF. 

نهدف إلى اتباع الاستراتيجيات العلاجية التالية للعثور على العلاجات:

1. عقاقير صغيرة الجزيئات لتقليل/زيادة إنتاج أو نشاط AGO1/2، بدءًا من فرز العقاقير المعتمدة أو المطورة بالفعل للآثار غير المستهدفة

2. علاج الحمض النووي الريبوزي لإيقاف/تنظيم إنتاج AGO1/2 باستخدام متعدد النيوكليوتيدات المعاكس مضاد الارتباط (ASO) أو عنصر تنظيمي ASO

3. علاج الحمض النووي لتوصيل نسخة وظيفية من AGO1/2 (العلاج الجيني بواسطة AAV - LOF فقط) أو تصحيح الطفرة (تعديل قاعدة CRISPR). لا يزال أمام تعديل قاعدة CRISPR سنوات عديدة لاستخدامه في العلاجات البشرية.