Over AGO

Argonaute-syndromen zijn zeldzame neurologische ontwikkelingsstoornissen die gekenmerkt worden door vertraagde motorische ontwikkeling, epileptische aanvallen, problemen met praten en begrijpen en cognitieve stoornissen.

Ze worden geassocieerd met ziekteveroorzakende veranderingen in de Argonaute-genen, met name Argonaute1 (AGO1) en Argonaute2 (AGO2). 

Prof. Piton beschreef het AGO1-gerelateerd syndroom in 2021. Prof. Lessel en Prof. Kreienkamp ontdekten het AGO2-gerelateerde syndroom en beschreven het voor het eerst in november 2020. Dit laatste werd begin 2021 het “Lessel-Kreienkamp-syndroom” (OMIM) genoemd. 

De AGO1/2-genverandering trad van nature op en werd niet veroorzaakt door levensstijl, dieet of andere omgevingsfactoren. De verandering trad willekeurig op in het sperma of eitje van een ouder, of tijdens de vroege ontwikkeling van het embryo nadat het eitje en sperma zich verenigden. Als u ouder bent van een getroffen persoon, weet dan dat U NIETS FOUT HEBT GEDAAN! 

We hebben allemaal twee kopieën van elk Argonaute-gen. Een mutatie in slechts één van de twee kopieën van AGO1/2 kan de aandoening veroorzaken (“autosomaal dominant”).

Bij de meeste mensen die tot nu toe zijn gediagnosticeerd, heeft geen van beide ouders dezelfde genetische verandering in AGO1/2. Genetische veranderingen die bij geen van beide ouders voorkomen, worden “de novo”-mutaties genoemd. 

Als de wijziging “de novo” heeft plaatsgevonden is de kans dat dit opnieuw gebeurt voor een ander kind erg klein. In zeldzame gevallen dragen verschillende eicellen of zaadcellen dezelfde genetische verandering (gonadaal mozaïcisme) en kan deze vervolgens aan een kind worden doorgegeven. Als u wilt, kunt u laten testen op een AGO1/AGO2-genverandering tijdens de zwangerschap via amniocentese. Vraag een klinisch geneticus om advies.

Symptomen verschijnen meestal in de vroege kindertijd, variëren aanzienlijk in ernst en beslaan een breed bereik (Lessel et al. 2020, OMIM, Schalk et al. 2021).

Bekende symptomen van het syndroom van Argonaute

Zeer vaak

• spraakstoornissen: van vertraagde spraak tot non-verbaal

• mobiliteitsproblemen: van licht vertraagd lopen tot rolstoelgebonden

• problemen met leren en begrijpen van informatie: van lichte tot ernstige verstandelijke beperking

Vaak

• een slap lichaam

• toevallen, incl. Syndroom van West en Lennox-Gastaut

• eetproblemen pasgeborene

• gedragsproblemen, bijv. angst, hyperactiviteit, autistisch of agressief gedrag

• hersenafwijkingen op MRI-scans

• gebitsafwijkingen

• slecht slapen

Soms

• hartafwijkingen 

• zichtproblemen 

• ademhalingsproblemen, vooral bij de geboorte, en slaapapneu

Aangezien de aandoening zo nieuw is, weten we nog niet veel over de prognose - we willen daar verandering in brengen door een patiëntenregister op te zetten.

Ze komen zeer zelden voor. Wereldwijd zijn ongeveer 85 patiënten gediagnosticeerd. Het aantal neemt toe en we verwachten dat de komende jaren nog veel meer personen zullen worden gediagnosticeerd.

Gezien de recente ontdekking van het syndroom en het feit dat het gen momenteel niet in een genpanel is opgenomen, zijn veel patiënten waarschijnlijk niet gediagnosticeerd. Wetenschappers voorspelden dat maar liefst 11 op de 100.000 kinderen beïnvloed kunnen worden, op basis van genlengte en gensequentie en omdat een mutatie in één kopie van het gen voldoende is. Het is echter mogelijk dat sommige van deze kinderen nooit worden geboren. Toch betekent dit dat er mogelijk veel niet-gediagnosticeerde kinderen zijn!

Argonaute-syndromen worden gediagnosticeerd via een genetische test: ofwel volledig genoom (al uw genetisch materiaal) of volledige exoomsequencing (alleen het deel van uw genoom met instructies om eiwitten te maken).

Als uw kind genetische tests heeft ondergaan en u niet weet hoe het rapport moet worden geïnterpreteerd, bekijk dan dit geweldige 101 Genetica-webinar van ClinGen (minuten 5-30, gebruik bijschriften en vertaal voor andere talen): u zult meer te weten komen over verschillende genetische veranderingen (insertie, deletie, missense, nonsense, duplicatie, frameshift, c.1091T>C, p.Met364Thr) en algemene begrippen (een waarschijnlijk pathogeen, variant met onzekere betekenis, heterozygoot, de novo).

De Argonaute-eiwitten reguleren andere genen door hun expressie te onderdrukken.

Een gen bestaat uit DNA en bevat instructies voor uw cellen om eiwitten te maken, die veel verschillende rollen in uw lichaam spelen. Ten eerste wordt het gen getranscribeerd in mRNA en daarna omgezet in een eiwit. Argonaute-eiwitten zijn belangrijke leden van het RNA-geïnduceerde silencing-complex (RISC). RISC kan de reis van gen naar eiwit stoppen door het mRNA te vernietigen: genexpressie wordt onderdrukt. AGO1/2 speelt een cruciale rol bij het herkennen van het mRNA-doel, en AGO2 kan ook rechtstreeks mRNA's snijden (“plak”).

AGO1/2 onderdrukt de expressie van andere genen door hun doel-RNA te verstoren.

Een van de RNA-stilencingroutes, RNA-interferentie genaamd, speelt een fundamentele rol in cellen en de ontdekking ervan won in 2006 een Nobelprijs.

Kom meer te weten over DNA, genen en eiwitten in dit 101 Genetica webinar van ClinGen (minuten 2-5).

U kunt meer te weten komen over Argonaute-eiwitten en RNA-gestuurde genregulatie in het uitstekende overzicht van prof. Meister “Meister Nature Rev Genetics 2013” (e-mail ons als u er geen toegang toe hebt).

• Regulering van genexpressie via gen-uitschakeling (gene silencing) is onvolkomen wanneer AGO1/2 gemuteerd wordt. 

• De exacte ziekteveroorzakende mechanismen zijn nog in onderzoek.

Vanwege de mutatie in AGO1/2 worden de silencing-activiteit van het RNA-geïnduceerde silencing-complex (RISC), waar AGO1/2 deel van uitmaakt en de regulatie van genexpressie verstoord: Lessel et al. zagen een onjuiste vorming van het RISC-complex en verhoogde binding aan doel-mRNA's. 700-1500 genen van ~20.000 (4-8%) waren up- of downgereguleerd in van de patiënt verkregen huidcellen (Lessel et al. 2020). AGO1/2 speelt een cruciale rol in de regulatie van andere genen in het hele lichaam en met name in deontwikkeling van de hersenen. 

Wetenschappers geloven momenteel dat sommige genetische veranderingen leiden tot een eiwit met een gain of function (GOF) en andere veranderingen in een loss of function (LOF). In beide gevallen is de genregulatie defect. Het mechanisme van de ziekte wordt onderzocht.

Mensen hebben 4 Argonaute-eiwitten, AGO1 tot AGO4 genaamd. Deleties in AGO3 zijn ook in verband gebracht met een neurologische ontwikkelingsstoornis (Tokita et al. 2015).

Als uw familie is getroffen door een mutatie in een ander Argonaute-gen, weet dan dat u ook welkom bent bij onze besloten Facebook-steungroep!

Er is helaas geen genezing en geen directe behandeling… nog niet.

Fysio-, spraak- en bezigheidstherapie of epilepsiemedicatie kunnen helpen om de symptomen onder controle te houden en de ontwikkeling van uw kind te ondersteunen. Uw kinderarts kan toezicht houden op de zorg om de ontwikkeling te controleren en ervoor te zorgen dat er hulp wordt gegeven. Verschillende ouders zien ook een neuroloog die gespecialiseerd is in epilepsie.

Onderschat uw kind niet en stop nooit met het ondersteunen van zijn/haar ontwikkeling! Prof. Lessel moedigt aan “geef steun, geef steun, geef steun zelfs als u geen onmiddellijke vooruitgang ziet”.

Als uw kind de diagnose kreeg, neem dan contact met ons op en neem deel aan onze besloten Facebook-steungroep! Gezien de zeldzaamheid van het syndroom, weten andere getroffen families momenteel mogelijk meer over de ziekte dan artsen. 

Er is hoop. Gentherapieën hebben de afgelopen tien jaar enorme vooruitgang geboekt en zijn eindelijk bij het bed van de patiënt aangekomen.

• Twee gentherapiebehandelingen, Spinraza en Zolgensma, voor spieratrofie (SMA) werden goedgekeurd in 2016 en 2019,

• RNA-gebaseerde gentherapie voor het syndroom van Angelman, een neurologische ontwikkelingsaandoening, is begonnen met klinische onderzoeken,

• Een hergepositioneerd geneesmiddel werd goedgekeurd voor de zeldzame ziekte Progeria en anderen zijn dichtbij/in onderzoek (PMM2-CDG, SLC6A1).

Gemeenschappen met zeldzame ziekten helpen de grenzen van het mogelijke verleggen door op te treden als incubators en door het risico op de vroege stadia van geneesmiddelontwikkeling te verminderen door:

• het verzamelen van informatie over ziektelast en demografische gegevens van patiënten, 

• het beschikbaar maken van patiëntweefsel en diermodellen, 

• het definiëren van uitkomstmaten, 

• het financieren van onderzoek om ziektemechanismen te verduidelijken en het vaststellen van bewijs van concepten voor kandidaatgeneesmiddelen.

Samen met onze wetenschappelijke adviseurs en met uw steun zullen we onophoudelijk werken aan therapieën en aan een genezing. 

Ten eerste moeten we begrijpen welke mutaties leiden tot een gain of function van het eiwit (GOF) en welke tot een loss of function (LOF), omdat therapeutische strategieën het tegenovergestelde van elkaar zijn: stoppen van het gemuteerde eiwit voor GOF en verhogen van het gezonde eiwit voor LOF. 

We streven ernaar om de volgende therapeutische strategieën na te streven om behandelingen te vinden:

1. Geneesmiddelen met kleine moleculenom de productie of activiteit van AGO1/2 te verminderen/verhogen, te beginnen met screening van reeds goedgekeurde of ontwikkelde geneesmiddelen voor off-target-effecten

2. RNA-therapievoor het stoppen/upreguleren van de productie van AGO1/2 met een splicing antisense oligonucleotide (ASO) of regulerend element ASO

3. DNA-therapie om een functionele kopie van AGO1/2 (AAV-gemedieerde gentherapie – alleen LOF) te leveren of de mutatie te corrigeren (CRISPR-basisbewerking). CRISPR-basisbewerking is nog vele jaren verwijderd van behandelingen bij mensen.