¿Que es AGO?

Los síndromes del Argonauta son trastornos raros del neurodesarrollo caracterizados por un desarrollo motor tardío, convulsiones, problemas para hablar y comprender y deterioro cognitivo.

Están asociados con cambios patológicos en los genes de las proteínas Argonauta, específicamente Argonauta1 (AGO1) y Argonauta2 (AGO2). 

El profesor Piton describió el síndrome relacionado con mutaciones en AGO1 en el 2021. Tanto el prof. Lessel como el prof. Kreienkamp descubrieron el síndrome relacionado con mutaciones en AGO2 y lo describieron por primera vez en noviembre de 2020. Este segundo síndrome se denominó “síndrome de Lessel-Kreienkamp” a principios de 2021 (OMIM). 

El cambio en los genes AGO1/2 se produjo de forma natural y no fue causado por el estilo de vida, la dieta ni otros factores ambientales. El cambio se produjo de forma aleatoria en el espermatozoide u óvulo de uno de los progenitores, o durante el desarrollo temprano del embrión después de la fertilización del óvulo por el espermatozoide. Si usted es el padre o la madre de una persona afectada, sepa que USTED NO HA HECHO NADA MALO. 

Todos tenemos dos copias de cada gen de Argonauta. Una mutación en solo una de las dos copias de AGO1/2 puede causar el trastorno (que es de tipo “autosómico dominante”).

En la mayoría de las personas diagnosticadas hasta la fecha, ninguno de los padres tiene el mismo cambio genético en los genes AGO1/2. Los cambios genéticos que no se originan en ninguno de los dos padres se denominan mutaciones “de novo”. 

Si el cambio se produjo “de novo”, la probabilidad de que esto ocurra de nuevo en otro niño es muy baja. En casos muy raros, varios de los óvulos o espermatozoides llevan el mismo cambio genético (mosaicismo gonadal) por lo que pueden transmitirse a un niño. Si lo desea, puede realizarse análisis genéticos para detectar un cambio en el gen AGO1 o AGO2 durante el embarazo mediante amniocentesis. Pida consejo a un genetista clínico.

Los síntomas suelen aparecer en la lactancia o en la primera infancia, varían significativamente en cuanto a gravedad y abarcan una amplia variedad (Lessel et al. 2020, OMIM, Schalk et al. 2021).

Síntomas conocidos de los síndromes del Argonauta

Muy frecuentes

• trastornos del habla: desde retardo en el habla hasta falta de comunicación verbal

• problemas de movilidad: desde la marcha ligeramente retardada hasta la necesidad de una silla de ruedas

• dificultades para aprender y comprender la información: de discapacidad intelectual leve a grave

Frecuentes

• hipotonía (bajo tono muscular)

• crisis epilépticas, incl. el síndrome de West y de Lennox-Gastaut

• dificultad para alimentar al recién nacido

• problemas conductuales, p. ej., ansiedad, hiperactividad, comportamiento autista o agresivo

• anomalías cerebrales comprobadas por RM

• anomalías dentales 

• dificultad para dormir

Poco frecuentes

• defectos cardíacos 

• problemas de visión 

• problemas respiratorios, especialmente al nacer y apnea del sueño

Dado que la enfermedad se describió de forma muy reciente, todavía no sabemos mucho sobre su pronóstico – queremos ayudar a cambiarlo estableciendo un registro de pacientes.

Son muy infrecuentes. En todo el mundo, se ha diagnosticado a unos 85 pacientes. El número está creciendo y esperamos que se diagnostique a muchas más personas en los próximos años.

Dado el reciente descubrimiento del síndrome y el hecho de que el gen actualmente no está incluido en ningún panel de pruebas genéticas, es probable que muchos pacientes no estén diagnosticados. Los científicos predijeron que hasta 11 de cada 100 000 niños podrían verse afectados, en función de la longitud y la secuencia del gen, y porque una mutación en una copia del gen es suficiente. Sin embargo, es posible que algunos de estos niños nunca nazcan. Aun así, esto significa que podría haber muchos niños sin diagnosticar.

Los síndromes del Argonauta se diagnostican mediante un análisis genético: ya sea una secuenciación de genoma completo (todo el material genético) o una secuenciación del exoma completo (solo la parte de su genoma que transmite las instrucciones para fabricar las proteínas).

Si su hijo se sometió a análisis genéticos y usted no sabe cómo interpretar el informe, eche un vistazo a este magnífico seminario web de 101 Genetics hecho por ClinGen (en los minutos 5 a 30, active los subtítulos y opción de traducción para otros idiomas): aprenderá sobre diferentes cambios genéticos (inserciones, deleciones, mutaciones con cambio de sentido, duplicaciones, mutaciones con cambio del marco de lectura, c.1091T>C, p.Met364Thr) y términos comunes (como “posiblemente patogénica”, “variante de significado desconocido”, “heterocigoto”, “de novo”).

Las proteínas Argonauta regulan otros genes silenciando su expresión.

Un gen está compuesto por ADN y contiene instrucciones para que las células fabriquen proteínas, que desempeñan muchas funciones diferentes en su organismo. En primer lugar, el gen se transcribe en ARNm y luego se traduce en una proteína. Las proteínas Argonauta son miembros clave del complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC). El RISC puede detener el paso de gen a proteína destruyendo el ARNm: la expresión génica se silencia. Las proteínas AGO1 y 2 desempeñan un papel crucial en el reconocimiento del ARNm diana, y AGO2 también puede degradar directamente las moléculas de ARNm (mediante cortes en la secuencia).

AGO1/2 reprime la expresión de otros genes al interrumpir su ARN diana.

Una de las vías de silenciamiento del ARN, denominada interferencia del ARN, desempeña un papel fundamental en las células y su descubrimiento ganó un Premio Nobel en 2006.

Aprenda más sobre el ADN, genes y proteínas en este seminario web de 101 Genetics de ClinGen (minutos 2-5).

Puede obtener más información sobre las proteínas Argonauta y la regulación génica guiada por ARN en el excelente artículo de revisión del Prof. Meister “Meister Nature Rev Genetics 2013” (envíe un correo electrónico si no puede acceder a él).

• La regulación de la expresión génica mediante silenciamiento génico es defectuosa cuando la AGO1/2 está mutada.

• Los mecanismos exactos causantes de la enfermedad aún se están estudiando.

Debido a la mutación en AGO1/2, la actividad de silenciamiento del complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC), del que forma parte AGO1/2, y la regulación de la expresión génica se ve alterada: Lessel et al. observaron una formación defectuosa del complejo RISC y mayor unión de este a los ARNm diana. La expresión de entre 700 y 1500 genes de entre aproximadamente 20.000 estudiados (un 4-8 %) aumentó o disminuyó según los estudios hechos en líneas celulares cutáneas derivadas de los pacientes (Lessel et al. 2020). AGO1/2 desempeñan un papel crucial en la regulación de otros genes en todo el cuerpo, y en particular en el desarrollo del cerebro. 

Los científicos creen actualmente que algunos cambios genéticos provocan una proteína con una ganancia funcional (GF) y otros cambios desembocan en la pérdida funcional (PF). En cualquier caso, la regulación génica es defectuosa. Actualmente se está estudiando el mecanismo de la enfermedad.

Para saber más sobre variantes genéticas (cambio de sentido/missense, deleción/deletion), haga clic aquí.

Los seres humanos tienen 4 proteínas Argonauta, llamadas AGO1 a AGO4. Las deleciones en AGO3 también se han asociado a un trastorno del neurodesarrollo (Tokita et al., 2015).

Si su familia se ve afectada por una mutación en otro gen Argonauta, sepa que puede unirse también a nuestro grupo privado de apoyo en Facebook.

Por desgracia, no hay cura y no hay tratamiento directo... aún.

Las terapias físicas, del habla y ocupacionales o la medicación para las crisis epilépticas pueden ayudar a controlar los síntomas y fomentar el desarrollo de su hijo. Su pediatra puede supervisar la atención para controlar el desarrollo y asegurarse de que se le proporciona ayuda. Varios padres también consultan a un neurólogo especializado en epilepsia.

¡No subestime a su hijo y nunca deje de apoyar su desarrollo! El lema del prof. Lessel es “hay que apoyar, apoyar y apoyar, incluso si no se ve un progreso inmediato”.

Si su hijo ha sido diagnosticado, póngase en contacto con nosotros y únase a nuestro grupo de apoyo privado en Facebook. Dada la rareza del síndrome, algunas familias afectadas pueden saber incluso más hoy en día sobre la enfermedad que los médicos.

Hay esperanza. Los tratamientos genéticos han progresado enormemente en la última década y finalmente han llegado hasta el paciente.

• En 2016 y 2019 se aprobaron dos tratamientos de terapia génica, Spinraza y Zolgensma, para la atrofia muscular espinal (AME), una enfermedad de desgaste muscular muscular.

• Han iniciado los ensayos clínicos de una terapia génica basada en ARN para el síndrome de Angelman, un trastorno del neurodesarrollo.

• Se aprobó el reposicionamiento de un fármaco para ser usado en la enfermedad rara Progeria y otros están cerca de iniciar ensayos clínicos o ya en ensayos en curso (PMM2-CDG, SLC6A1).

Las comunidades de enfermedades raras ayudan a superar los límites de lo posible actuando como incubadoras y reduciendo el riesgo en las primeras etapas del desarrollo de fármacos de la siguiente forma:

• recopilando información sobre la carga de la enfermedad y los datos demográficos del paciente, 

• haciendo que los tejidos de los pacientes y los modelos animales estén disponibles, 

• definiendo criterios de valoración, 

• financiando la investigación para esclarecer los mecanismos de la enfermedad y establecer pruebas de concepto para los fármacos candidatos.

Junto con nuestros asesores científicos y su apoyo, trabajaremos incesantemente hacia la consecución de tratamientos y una cura. 

En primer lugar, necesitamos entender qué mutaciones conducen a una ganancia de función (GF) de la proteína y cuáles a una pérdida de función (PF), porque las estrategias terapéuticas serán distintas entre sí: detener la actividad de la proteína mutada en el caso de mutaciones GF y aumentar la actividad de las proteínas con PF. 

Nuestro objetivo es seguir las siguientes estrategias terapéuticas para encontrar tratamientos:

1. Fármacos de molécula pequeña para disminuir/aumentar la producción o la actividad AGO1/2, empezando por el cribado de fármacos ya aprobados o desarrollados para otras patologías

2. Terapia con ARN para detener/aumentar la producción de AGO1/2 con un oligonucleótido antisentido (ASO) durante el “splicing” o un ASO que funcione como elemento regulador

3. Terapia de ADN para suministrar una copia funcional de AGO1/2 (terapia génica mediada por VAA, solo para proteínas con PF) o corregir la mutación (edición de las bases nitrogenadas por el complejo CRISPR). Aún faltan muchos años para que la edición genética por CRISPR llegue a los tratamientos aplicados a humanos.