Beiratsmitglied Prof. Piton veröffentlichte zusammen mit Prof. Ambros und Prof. Zinovyeva eine neue Studie über die Auswirkungen von AGO1-Mutationen in Würmern.
Argonauten-Proteine sind wichtige Kofaktoren für winzige RNAs, die microRNAs. Argonauten und microRNAs arbeiten zusammen, um die Genexpression zu regulieren. Da Argonauten für diesen kritischen Genregulationsweg von zentraler Bedeutung sind, sind sie im gesamten Stammbaum der Evolution unglaublich gut konserviert. Um zu verstehen, wie Mutationen, die das Argonauten-Syndrom verursachen, die Funktion eines Argonauten-Proteins beeinflussen könnten, machten sich Duan, Li und Kollegen diese Konservierung zunutze. Sie bauten einige der Mutationen des Argonaute-Syndroms in ein Argonauten-Protein eines experimentellen Modelltieres, C. elegans, ein, wodurch sie schnell beurteilen konnten, wie diese Mutationen die molekularen Funktionen eines Argonaute-Proteins beeinflussen (Duan et al., 2023).
Eine wichtige Erkenntnis aus dieser Forschung ist, dass einige Mutationen des Argonauten-Syndroms die Funktionalität stärker beeinträchtigen als der vollständige Verlust des Gens. Diese negative Auswirkung ist darauf zurückzuführen, dass die mutierten Argonauten genregulierende microRNAs von anderen funktionellen Argonauten isolieren. Diese Erkenntnis könnte erklären, warum einzelne Nukleotidmutationen und nicht der Verlust von Argonaute als Ursache für Argonauten-Syndrome dokumentiert wurden.
Darüber hinaus wurden im Rahmen dieser Arbeit mehrere molekulare Funktionen von Argonauten-Proteinen identifiziert, die durch die modellierten Mutationen unterschiedlich beeinflusst werden. Zum Beispiel führten einige Mutationen dazu, dass mutierte Argonaute unangemessen mit microRNA-Strängen interagieren, mit denen sie normalerweise nicht interagieren. Alle modellierten Mutationen beeinträchtigten irgendeinen Aspekt der Argonaute-Interaktion mit microRNAs oder die Fähigkeit des Proteins, seine wesentliche Aufgabe der Genunterdrückung zu erfüllen. Die Forschung identifizierte auch Unterregionen des Argonaute-Proteins, die für seine Funktion notwendig sind. Diese Erkenntnisse können für die Priorisierung künftiger Strukturstudien herangezogen werden.
Insgesamt haben die modellierten Mutationen die Regulierung der Genexpression weitgehend gestört, wobei die Forschung zeigt, wie die Störung der Genexpression durch die Argonaute-Mutationen zu Krankheitspathologien führen kann.