Tout d'abord, nous devons comprendre quelles mutations entraînent un gain de fonction de la protéine (GOF) et lesquelles entraînent une perte de fonction (LOF). En effet, les stratégies thérapeutiques sont opposées : arrêter la protéine mutée pour le GOF, et augmenter la protéine saine pour le LOF.
Nous visons à poursuivre les stratégies suivantes pour trouver des traitements :
Cibler les protéines AGO1 et AGO2: réaffecter les médicaments existants ou trouver de nouvelles petites molécules médicamenteuses
Cibler l'ARN AGO1 et AGO2: oligonucléotides antisens pour réguler l'activité dans le cas de la LOF (épissage) ou arrêter la protéine mutée dans le cas de la GOF
Cibler l'ADN AGO1 et AGO2: thérapie génique de remplacement (LOF uniquement) et édition de gènes
Une meilleure compréhension a) des mécanismes de la maladie et b) de la manière dont la maladie se manifeste, acquise au cours des phases précédentes, guidera fortement le développement d'approches thérapeutiques.
Cette page présente les trois approches et explique pourquoi nous y croyons.
Comme nous ne savons pas quelle stratégie sera la plus efficace, nous poursuivrons ces stratégies en parallèle.
Stratégies thérapeutiques
Thérapie protéique
Médicaments à petites molécules pour augmenter ou réduire la production ou l'activité de l'AGO1/2, en commençant par examiner les médicaments déjà approuvés ou développés pour détecter les effets hors cible.
De quoi s'agit-il ? La plupart des médicaments sur le marché sont des médicaments à petites molécules.
Cela peut-il fonctionner ? Pour une maladie rare de vieillissement rapide d'origine génétique, une collaboration de scientifiques, d'industriels et de la Fondation pour la recherche sur la progéria a réussi à mettre sur le marché un médicament repurposé (FDA, Progeria Research Foundation). D'autres maladies rares sont également proches de l'essai avec des résultats étonnants (PMM2-CDG, SLC6A1).
Thérapie par ARN
Pour les mutations de gain de fonction, arrêter AGO1/2 muté, et pour les mutations de perte de fonction, réguler la production d'AGO1/2 sain avec un oligonucléotide antisens d'épissage (ASO) ou un élément régulateur ASO.
De quoi s'agit-il? Les oligonucléotides antisens (ASO) sont un nouveau type de médicaments prometteurs qui ciblent des défauts génétiques spécifiques. Les OSA sont des chaînes synthétiques de nucléotides - le matériau dont sont faits nos gènes - qui se lient à l'ARNm cible complémentaire, un produit intermédiaire entre le gène et la protéine, régulant ainsi l'expression du gène (cela vous rappelle quelque chose ?). Pour arrêter l'expression des gènes, un ASO est produit qui reconnaît l'ARNm AGO1/2 muté et arrête son expression. Pour augmenter l'expression d'AGO2 à l'aide d'ASO, nous pouvons soit poursuivre une approche qui module l'épissage de l'ARNm, qui a été récemment publié par Stoke Therapeutics pour d'autres mutations de perte de fonction, ou une approche qui cible les éléments régulateurs.
Cela peut-il fonctionner ? Spinraza, un ASO modifiant l'épissage pour traiter l'amyotrophie spinale (SMA), a été approuvé par la FDA en 2016. L'ASO de Stoke pour le syndrome de Dravet (qui utilise l'approche susmentionnée) fait actuellement l'objet d'essais cliniques, tout comme les ASO knock-out pour le syndrome d'Angelman, par exemple. . Avec les vaccins covidiques, thérapie par ARNm en général, les projecteurs sont braqués sur la thérapie par ARNm qui, parce qu'elle peut être personnalisée et ciblée sur un gène, est extrêmement prometteuse pour les maladies rares.
Thérapie ADN
Délivrer une copie fonctionnelle d'AGO1/2 ;(thérapie génique médiée par AAV) ou corriger la mutation ;(édition de base CRISPR). La première méthode ne fonctionne que pour les mutations de perte de fonction.
De quoi s'agit-il ? Il s'agit d'un traitement. La thérapie génique ajoute de façon permanente un nouveau gène fonctionnel à l'organisme ;(par exemple, la thérapie génique médiée par le virus adéno-associé 9 (AAV9)) ou corrige la mutation (CRISPR édition de base). Pour en savoir plus sur le concept de thérapie génique, consultez le site de la FDA FDA ou cette courte vidéo réalisée pour l'amyotrophie spinale (SMA). Cette approche, qui représente une solution permanente, est la plus difficile à mettre en œuvre. L'acheminement vers le cerveau et la prévention d'une réaction immunitaire au traitement font partie des défis à relever.
Cela peut-il fonctionner ? Lors d'une percée, la FDA a approuvé un thérapie génique pour une forme rare de cécité héréditaire en 2017, et la thérapie génique basée sur l'AAV9 de Novartis Zolgensma pour la SMA en 2019. L'association de patients SMA a joué un rôle essentiel dans son développement en finançant la recherche préclinique et en soutenant les essais cliniques. Une autre thérapie génique basée sur l'AAV pour la dystrophie musculaire de Duchenne est actuellement dans la dernière phase des essais cliniques. L'édition de gènes basée sur CRISPR n'en est qu'à ses débuts, les premiers essais humains ciblant l'œil ou le foie venant juste de commencer. Pour faire avancer ce domaine, l'Institut national américain de la santé a augmenté le financement de l'édition du génome chez l'homme. La FDA prédit qu'elle approuvera 10 à 20 thérapies géniques par an d'ici à 2025.
