En primer lugar, necesitamos comprender qué mutaciones conducen a una ganancia de función de la proteína (GOF) y cuáles a una pérdida de función (LOF). Esto se debe a que las estrategias terapéuticas son opuestas: detener la proteína mutada para GOF, y aumentar la sana para LOF.
Nuestro objetivo es seguir las siguientes estrategias para encontrar tratamientos:
Dirigirse a las proteínas AGO1 y AGO2: reutilización de fármacos existentes o búsqueda de nuevos fármacos de moléculas pequeñas.
ARN diana de AGO1 y AGO2: oligonucleótidos antisentido para aumentar la actividad en el caso de LOF (splicing) o desactivar la proteína mutada en el caso de GOF.
ADN diana AGO1 y AGO2: terapia de sustitución génica (sólo LOF) y edición génica
Una mejor comprensión de a) los mecanismos de la enfermedad y b) cómo se presenta la enfermedad, adquirida en nuestras fases anteriores, guiará en gran medida el desarrollo de los enfoques terapéuticos.
En esta página encontrará más información sobre los tres enfoques y por qué creemos en ellos.
Como aún no sabemos qué estrategia funcionará mejor, seguiremos estas estrategias en paralelo.
Estrategias terapéuticas
Terapia proteínica
Fármacos de molécula pequeña para aumentar o reducir la producción o actividad de AGO1/2, comenzando con el cribado de fármacos ya aprobados o desarrollados para detectar efectos fuera de diana.
¿Qué es?
La mayoría de los medicamentos del mercado son de moléculas pequeñas. Repurposear un fármaco existente tiene el potencial de ser la forma más rápida y barata de tratamiento. Nuestro objetivo es analizar los efectos no deseados de los fármacos sobre la AGO2 y los procesos biológicos previos o posteriores en sistemas modelo derivados de pacientes.
¿Puede funcionar?< En el caso de una enfermedad rara de envejecimiento rápido de origen genético, una colaboración de científicos, la industria y la Fundación para la Investigación de la Progeria ha conseguido sacar al mercado un fármaco reutilizado (FDA, Fundación para la Investigación de la Progeria). Otras enfermedades raras también están a punto de ser sometidas a ensayo con resultados sorprendentes (PMM2-CDG, SLC6A1).
Terapia de ARN
Para mutaciones de ganancia de función apagar AGO1/2 mutado, y para mutaciones de pérdida de función aumentar la producción de AGO1/2 sano con un oligonucleótido antisentido de empalme (ASO) o elemento regulador ASO.
¿Qué es?Los oligonucleótidos antisentido (ASO) son un nuevo y prometedor tipo de fármacos dirigidos a defectos genéticos específicos. Los ASO son cadenas sintéticas de nucleótidos -el material del que están hechos nuestros genes- que se unen al ARNm diana complementario, un producto intermedio entre el gen y la proteína, regulando así la expresión génica (¿le suena familiar?). Para apagar la expresión génica, se produce un ASO que reconoce el ARNm AGO1/2 mutado y detiene su expresión. Para aumentar la expresión de AGO2 con ASOs, podemos seguir un enfoque que module el empalme del ARNm, lo que se ha visto recientemente en https://www.nature.com/articles/s41467-020-17093-9" target="_blank">publicado por Stoke Therapeutics para otras mutaciones con pérdida de función, o un enfoque que se dirija a elementos reguladores.
¿Puede funcionar? Spinraza, un ASO modificador del empalme para tratar la atrofia muscular espinal (AME), fue aprobado por la FDA en 2016. El ASO de Stoke para el síndrome de Dravet (que utiliza el enfoque antes mencionado) se encuentra ahora en ensayos clínicos, al igual que los ASO knock-out para, por ejemplo, el síndrome de Angelman. El trabajo de Stoke Therapeutics ya identifica una diana de empalme para AGO2. Con las vacunas covídicas, la terapia de ARNm en general ha pasado a primer plano y, dado que puede personalizarse y dirigirse a un gen, es extremadamente prometedora para las enfermedades raras.
Terapia de ADN
Entregar una copia funcional de AGO1/2 (terapia génica mediada por AAV) o corregir la mutación (edición de bases CRISPR). La primera sólo funciona para mutaciones de pérdida de función..
¿Qué es?Se trata de una cura. La terapia génica añade de forma permanente un gen nuevo y funcional al organismo (por ejemplo, la terapia génica mediada por el virus adenoasociado 9 (AAV9)) o corrige la mutación (CRISPR edición de bases). Puede obtener más información sobre el concepto de terapia génica en FDA o en este breve vídeo realizado para la atrofia muscular espinal (AME). Este enfoque representa una solución permanente y es el más difícil. Llegar al cerebro y evitar una respuesta inmunitaria al tratamiento son algunos de los retos.
¿Puede funcionar?< En un gran avance, la FDA aprobó un terapia génica para una forma rara de ceguera hereditaria en 2017, y la terapia génica basada en AAV9 de Novartis Zolgensma para la AME en 2019. La organización de pacientes SMA desempeñó un papel fundamental en su desarrollo financiando la investigación preclínica y apoyando los ensayos clínicos. Otra terapia génica basada en AAV para la distrofia muscular de Duchenne se encuentra actualmente en la última fase de los ensayos clínicos. La edición génica basada en CRISPR está aún en pañales, y los primeros ensayos en humanos dirigidos al ojo o al hígado acaban de empezar. Para impulsar este campo, el Instituto Nacional de Salud de EE.UU. ha aumentado la financiación para la edición del genoma en humanos.
La FDApredice que aprobará entre 10 y 20 terapias génicas al año de aquí a 2025.
