First, we need to understand which mutations lead to a gain of function of the protein (GOF) and which ones to a loss of function (LOF). This is because the therapeutic strategies are opposite: stop the mutated protein for GOF, and increase the healthy one for LOF.
We aim to pursue the following strategies to find treatments:
Target AGO1 and AGO2 proteins: repurposing existing drugs or finding novel small-molecule drugs
Target AGO1 and AGO2 RNA: antisense oligonucleotides to upregulate activity for LOF (splicing) or shut down the mutated protein for GOF
Target AGO1 and AGO2 DNA: gene replacement therapy (LOF only) and gene editing
A better understanding of a) disease mechanisms and b) how the disease presents itself gained from our earlier phases will strongly guide the development of therapeutic approaches.
Learn more on this page about the three approaches and why we believe in them.
As we don't know yet strategy will work best, we will go after these strategies in parallel.
治疗策略
蛋白质疗法
小分子药物 增加或减少AGO1/2的产生或活性，从筛选已批准或已开发的药物开始，以确定是否存在脱靶效应。
市场上的大多数药物都是小分子药物。重新利用现有药物有可能成为最快速、最便宜的治疗方法。
它能起作用吗？ 对于一种罕见的、由基因引起的快速衰老疾病，科学家、企业和早衰症研究基金会的合作已成功地将一种再用途药物推向市场（FDA，早老症研究基金会）。其他罕见疾病也即将/正在进行试验，并取得了令人惊叹的成果（PMM2-CDG, SLC6A1 ）。
核糖核酸疗法
如果是功能增益突变，则关闭突变的 AGO1/2；如果是功能缺失突变，则使用剪接反义寡核苷酸 (ASO) 或调节元件 ASO 来上调健康 AGO1/2 的生成。
<反义寡核苷酸（ASO）是一种针对特定基因缺陷的新型药物，前景广阔。 反义寡核苷酸是由核苷酸（我们的基因由核苷酸构成）组成的合成链，能与互补的目标 mRNA（基因与蛋白质之间的中间产物）结合，从而调节基因的表达（听起来很熟悉？要关闭基因表达，就会产生一种 ASO，它能识别突变的 AGO1/2 mRNA 并阻止其表达。要想用ASO上调AGO2的表达，我们可以采用一种方法，即调控mRNA剪接，这种方法最近被斯托克治疗 针对其他功能缺失突变的方法，或者针对调控元件的方法
有用吗？Spinraza是一种用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的剪接修饰ASO，于2016年获得FDA批准。斯托克公司用于治疗德雷维综合征的ASO（采用上述方法）目前正在临床试验中，用于治疗安杰尔曼综合征等疾病的基因敲除型ASO也在临床试验中。斯托克治疗公司的论文已经确定了AGO2的剪接靶点。随着covid疫苗的问世，mRNA疗法 已成为人们关注的焦点，由于它可以定制并靶向于某个基因，因此在罕见病方面极具前景。
DNA疗法
提供AGO1/2的功能拷贝（AAV介导的基因疗法） 或纠正突变 （CRISPR碱基编辑）。前者只适用于功能缺失突变。
什么是基因疗法？基因疗法将一种新的功能基因永久性地添加到人体内 （例如，腺相关病毒9（AAV9）介导的基因疗法）或 纠正突变（CRISPR 碱基编辑）。您可以在 美国食品和药物管理局（FDA） 或在这段为脊髓性肌萎缩症（SMA）制作的短片 视频 中了解基因疗法的概念。这种方法是一种永久性修复方法，也是最困难的方法。
有效吗？ 基因疗法治疗一种罕见的遗传性失明 2017年，诺华公司基于AAV9的基因疗法 Zolgensma 2019年治疗SMA。SMA 患者组织通过资助临床前研究和支持临床试验，在该疗法的开发过程中发挥了关键作用。另一种基于 AAV 的杜氏肌营养不良症基因疗法目前正处于临床试验的最后阶段。基于CRISPR技术的基因编辑仍处于起步阶段，第一批针对眼部或肝脏 的人体试验才刚刚开始。美国食品和药物管理局（FDA）预测，到 2025 年，每年将批准 10-20 种基因疗法。
